今年初，国际顶尖期刊《Cell》发布了2024年度的最佳论文（Best of 2024）特辑，评选出了过去一年中《Cell》所发表的12篇最具影响力并广受关注的生物学研究论文。其中，来自上海同济大学医学院/附属东方医院的袁健教授课题组在乳酸化修饰方面的研究成果成功入选，这为2025年的乳酸化科研开了一个良好的开端！我们相信，未来会有更多优秀的中国作品相继问世。

在2023年2月12日，上海交通大学医学院附属第九人民医院的团队在著名的基础与临床研究期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，影响因子：4.08）上发表了一篇题为“Lactate and lactylation in cancer”的综述，全面探讨了乳酸及其乳酸化修饰的研究历程、在癌症中的作用机制以及临床应用前景。研究表明，乳酸不仅是肿瘤代谢的关键参与者，还通过多种途径影响肿瘤微环境及免疫反应，靶向乳酸代谢有望成为癌症治疗的新策略，但目前仍面临诸多挑战。

乳酸及其乳酸化修饰的研究历程始于1780年首次分离乳酸，到2019年发现组蛋白乳酸化的重大进展。乳酸逐渐从“代谢废物”转变为“代谢燃料与信号分子”。根据Warburg效应，肿瘤细胞在有氧条件下仍偏好通过糖酵解产生乳酸，虽然乳酸曾一度被视作废物，但近年来逐渐被认识到其在骨骼肌、心脏和大脑等细胞中作为代谢燃料的重要性，从而影响细胞的命运决定。乳酸还被认为是连接氧化磷酸化（OXPHOS）和糖酵解的代谢缓冲剂。

2019年首次解释组蛋白乳酸化修饰的研究指出，乳酸不仅参与能量代谢，还通过影响基因表达来调节细胞的生物学行为，为肿瘤发生发展的机制提供了新的视角。

乳酸的生成与运输在能量需求较高时尤为明显。葡萄糖通过糖酵解生成丙酮酸，随后在乳酸脱氢酶（LDH）的作用下转化为乳酸，同时NADH被氧化为NAD⁺，以维持糖酵解的进行。乳酸的运输机制强调了其在细胞间流动的重要性，维护了能量平衡和代谢效率。

对于肿瘤微环境的影响，乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCT）进出细胞，MCT1和MCT4在乳酸的摄取与排出中扮演着关键角色，这些转运蛋白的高表达与不良预后密切相关。例如，缺氧区域的癌细胞会分泌乳酸，而富氧区域的癌细胞则通过MCT1摄取乳酸并转化为丙酮酸进入TCA循环，形成代谢共生（Metabolic Symbiosis），以支持肿瘤的生长与耐药。

临床应用与干预措施方面，现代分子和成像技术为乳酸及其乳酸化的研究提供了新手段，包括用于乳酸检测的化学探针、单细胞技术和同位素示踪等，这些技术有助于监测乳酸的代谢和分布，并为临床诊断和治疗提供依据。

在靶向治疗方面，针对乳酸代谢的抑制剂，如LDH抑制剂（例如Oxamate）以及MCT抑制剂（如AZD3965）正在研究之中，显示出一定的抗肿瘤活性。此外，针对乳酸氧化酶（Lox）的研究，也展现出潜在的疗效，但仍面临着摆脱肿瘤代谢异质性、提高药物特异性和减少副作用等挑战。

总的来说，乳酸在肿瘤代谢中发挥着关键作用，其靶向代谢策略作为癌症治疗的一部分，前景广阔。未来的研究应集中于开发更有效的小分子抑制剂、优化药物递送系统及探索合理的联合治疗策略，以充分发挥这些治疗方法的潜力，为患者带来更好的预后。

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