2型糖尿病（T2DM）是一种在全球范围内普遍存在的代谢性疾病，其患者往往会面临骨质疏松（diabetic osteoporosis）的问题。这种情况通常表现为骨量减少、骨微结构破坏和骨折风险增加，主要源于成骨细胞功能的损害。然而，T2DM导致成骨细胞功能受损的具体分子机制仍未完全揭示，这对有效治疗策略的开发构成了挑战。

近日，南京大学鼓楼医院骨科的蒋青与郭保生团队在《Bone Research》期刊上发表了一项题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”的研究，深入探讨了SIRT3在逆转T2DM相关骨质疏松中的作用机制，进而探索了一种基于此机制的创新治疗策略。

线粒体功能与糖尿病相关并发症

2型糖尿病患者常常伴随骨质疏松，体现为骨微结构的损坏和骨形成的障碍。近年来的研究表明，线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症（例如骨质疏松）息息相关。线粒体自噬（Mitophagy）作为一种选择性清除受损或衰老线粒体的自噬过程，对于维持线粒体的稳态至关重要。在线粒体受到应激（如氧化应激或膜电位丧失）时，细胞会启动线粒体自噬机制，包裹并消除受损的线粒体，以防止有害的活性氧（ROS）积累和线粒体功能异常。

SIRT3的调控作用

PINK1/PRKN通路是经典的线粒体自噬调控通路，负责识别并标记受损线粒体，促进其降解。当线粒体受损时，PINK1会在其外膜上积累，随后招募并激活PRKN，启动线粒体自噬。SIRT3作为主要的线粒体去乙酰化酶，能够影响能量代谢、抗氧化防御及线粒体的动态变化。有研究表明SIRT3通过调节FOXO3的去乙酰化，影响线粒体自噬，并在多种疾病中发挥关键作用。

研究发现与结论

该研究首次揭示了SIRT3在T2DM相关骨质疏松中的关键角色，并阐明了其通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调控线粒体自噬的分子机制，为理解T2DM如何导致成骨细胞功能障碍提供了新视角。

研究显示，在高脂饮食（HFD）联合链脲佐菌素（STZ）诱导的T2DM小鼠模型中，骨量显著减少且骨微结构受到破坏。成骨细胞中有关成骨的标志物（如RUNX2、COL1A1）表达明显下调，其矿化能力降低。同时，电子显微镜观察到T2DM小鼠的成骨细胞中线粒体结构异常，且膜电位减少及ROS水平升高。

进一步的实验中，通过使用SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或SIRT3过表达，能够显著恢复HGPA诱导的线粒体自噬抑制，并改善成骨细胞的分化和矿化能力。体内实验中，通过AAV介导的SIRT3过表达显著改善了T2DM小鼠的骨量和骨微结构，恢复了成骨细胞的功能。

结论

研究表明，SIRT3在T2DM相关的骨质疏松中起着关键的调节作用，其通过去乙酰化FOXO3来恢复PINK1/PRKN介导的线粒体自噬，从而改善成骨细胞的功能与骨质疏松症状。这一SIRT3/FOXO3轴为调节成骨细胞线粒体稳态提供了重要的机制，可能成为治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在靶点。为了实现这一目标，尊龙凯时人生就博将继续推动相关研究，为改善患者的生活质量贡献自己的力量。